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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

应急管理部公布2020年全国十大自然灾害******

　　中新网1月2日电 应急管理部官方微博2日公布2020年全国十大自然灾害，7月份长江淮河流域特大暴雨洪涝灾害、台风“黑格比”、新疆伽师6.4级地震等灾害在列。

　　​​2020年，中国气候年景偏差，主汛期南方地区遭遇1998年以来最重汛情，自然灾害以洪涝、地质灾害、风雹、台风灾害为主，地震、干旱、低温冷冻、雪灾、森林草原火灾等灾害也有不同程度发生，经应急管理部会同工业和信息化部、自然资源部、住房城乡建设部、交通运输部、水利部、农业农村部、卫生健康委、统计局、气象局、银保监会、粮储局、中央军委联合参谋部和政治工作部、红十字会总会、国铁集团等国家减灾委成员单位会商核定，全年各种自然灾害共造成1.38亿人次受灾，591人死亡失踪，10万间房屋倒塌，176万间房屋损坏，农作物受灾面积19957.7千公顷，直接经济损失3701.5亿元。

　　与近5年均值相比，2020年全国因灾死亡失踪人数下降43%，其中因洪涝灾害死亡失踪279人、下降53%，均为历史新低。

　　2020年全国十大自然灾害如下：

　　1、7月份长江淮河流域特大暴雨洪涝灾害

　　7月份，长江、淮河流域连续遭遇5轮强降雨袭击，长江流域平均降雨量(259.6毫米)较常年同期偏多58.8%，为1961年以来同期最多，长江发生3次编号洪水；淮河流域平均降雨量(256.5毫米)较常年同期偏多33%。受强降雨影响，淮河流域江河来水偏多1.5-2倍、长江中下游流域偏多4-6成，引发严重洪涝灾害。灾害造成安徽、江西、湖北、湖南、浙江、江苏、山东、河南、重庆、四川、贵州11省(市)3417.3万人受灾，99人死亡，8人失踪，299.8万人紧急转移安置，144.8万人需紧急生活救助；3.6万间房屋倒塌，42.2万间不同程度损坏；农作物受灾面积3579.8千公顷，其中绝收893.9千公顷；直接经济损失1322亿元。

　　2、8月中旬川渝及陕甘滇严重暴雨洪涝灾害

　　8月10-17日，西南地区东部、四川盆地至陕西、甘肃等地连续出现多轮强降雨过程。其中，四川盆地中西部和甘肃南部降水量较常年同期偏多2到4倍，陕西西南部及云南偏多五成。强降雨引发长江上游发生特大洪水，三峡水库出现建库以来最大入库流量75000立方米每秒，多地暴发山洪、泥石流等灾害。灾害造成四川、重庆、陕西、甘肃、云南5省(市)53市(州)852.3万人受灾，58人死亡，13人失踪，107.1万人紧急转移安置，8.3万人需紧急生活救助；2.3万间房屋倒塌，35万间不同程度损坏；农作物受灾面积331.1千公顷，其中绝收58.6千公顷；直接经济损失609.3亿元。

　　3、6月上中旬江南华南等地暴雨洪涝灾害

　　6月2-14日，江南、华南及贵州等地出现多轮强降雨天气，且降雨落区重叠。其中，6月5-10日，广西东北部、广东中东部等地降雨量达300～500毫米，广东惠州和汕尾局地600～979毫米。受连续强降雨影响，广西西江干流及支流、广东北江中游及支流80余条河流发生超警以上洪水，其中广西柳江支流洛清江、广东北江支流潖江等5条河流发生超历史洪水，引发洪涝及次生地质灾害。灾害造成广东、广西、湖南、贵州、浙江、福建、江西、湖北8省(区)714.4万人受灾，54人死亡，9人失踪，47.5万人紧急转移安置，20.1万人需紧急生活救助；近6700间房屋倒塌，6.6万间不同程度损坏；农作物受灾面积577.5千公顷，其中绝收62.5千公顷；直接经济损失210.6亿元。

　　4、6月下旬西南等地暴雨洪涝灾害

　　6月20-28日，重庆、四川、贵州至长江中下游地区遭遇两次降雨过程。其中，20-25日，上述地区累计降雨量超过100毫米的面积达33万平方公里，重庆南川、贵州黄平和惠水、湖南常宁日降雨量达到或突破当地6月历史极值；重庆、四川、贵州等多省共计58条河流发生超警以上洪水，16条河流发生超保洪水，3条中小河流发生超历史洪水，重庆綦江五岔站水位、流量为有资料以来第1位。26-28日，川渝至长江中下游出现新一轮强降雨过程，暴雨区域北移，四川盆地、重庆西南部、贵州北部、湖北东部和西南部、安徽北部、江苏中部等地大部地区相继出现大到暴雨，四川东部、湖北北部、安徽北部等地局地降雨量达250～300毫米。两轮降雨过程引发洪涝灾害，造成四川、贵州、重庆、湖南、安徽、江西、湖北7省(市)597.8万人受灾，36人死亡，3人失踪，24.9万人紧急转移安置，9.9万人需紧急生活救助；4100余间房屋倒塌，4.3万间不同程度损坏；农作物受灾面积438.6千公顷，其中绝收48千公顷；直接经济损失113.7亿元。

　　5、2020年第4号台风“黑格比”

　　2020年第4号台风“黑格比”于8月4日凌晨3时30分前后以近巅峰强度在浙江省乐清市沿海登陆，登陆时中心附近最大风力有13级(38m/s)。受其影响，3-5日，浙江温州、台州、金华等地部分地区累计降雨量250～350毫米，温州永嘉和乐清局地达400～552毫米。灾害造成浙江、上海2省(市)5市30个县(市、区)188万人受灾，5人死亡，32.7万人紧急转移安置，1.2万人需紧急生活救助；4300余间房屋倒塌，8000余间不同程度损坏；农作物受灾面积76.3千公顷，其中绝收6.3千公顷；直接经济损失104.6亿元。

　　6、云南巧家5.0级地震

　　5月18日21时47分，云南昭通市巧家县(北纬27.18度，东经103.16度)发生5.0级地震，震源深度8公里。地震造成昭通市巧家、鲁甸2县4人死亡(巧家县小河镇2人因房屋倒塌致死、新店镇1人因滚石砸中致死，鲁甸县乐红乡1人因滚石砸中致死)，28人受伤(巧家县26人，鲁甸县2人)，1151间房屋损坏，直接经济损失1.01亿元。

　　7、新疆伽师6.4级地震

　　1月19日21时27分，新疆喀什地区伽师县(北纬39.83度，东经77.21度)发生6.4级地震，震源深度16公里，此后震中附近又相继发生1次5.2级余震和数次4.0级以上余震。地震造成1人死亡、2人轻伤，4000余间房屋不同程度损坏，部分道路、桥梁、水库等设施受损，直接经济损失16.2亿元。

　　8、东北台风“三连击”

　　8月下旬至9月上旬，两周内第8号台风“巴威”、第9号台风“美莎克”和第10号台风“海神”先后北上影响东北地区，间隔时间短、影响区域高度重叠，造成东北地区半个月内平均降水量达170.1毫米，较常年同期偏多3倍，为1961年以来历史同期最多。台风带来的降雨造成嫩江、松花江、黑龙江等主要江河长时间超警，大风造成黑龙江、吉林等地玉米等农作物大面积倒伏，直接经济损失128亿元。

　　9、4月下旬华北西北低温冷冻灾害

　　4月19-25日，华北、西北出现持续大范围大风降温天气过程，局地伴有沙尘天气，其中河北西北部、北京中西部、内蒙古东南部和中部偏南地区等地8级以上阵风出现时长有24-45小时，内蒙古东南部超过48小时；山西大同市阳高县、云冈区部分地区最低气温降至-9℃。持续大风低温造成大面积坐果期果树冻伤、大棚损毁、蔬菜受冻。灾害造成河北、山西、内蒙古、黑龙江、陕西、甘肃、宁夏7省(区)432.3万人受灾，农作物受灾面积530.1千公顷，其中绝收154.1千公顷，直接经济损失82亿元。

　　10、云南春夏连旱

　　2020年入春后，云南持续高温少雨引发严重旱情，其中，普洱南部、西双版纳降水偏少6～8成；3月份全省平均气温达17℃，较常年同期偏高1.5℃，为历史同期第3高，造成部分城市供水紧张、农村人畜饮水困难。4月底，部分地区出现降雨，旱情得到一定程度缓解。5月1-14日，全省再次出现高温少雨天气，全省有96个站点共出现30℃以上高温791站次；累计平均降水量8.8毫米，较常年少75%，旱情再度发展。灾害造成玉溪、昭通、楚雄等16市(州)106个县(市、区)589万人受灾，197.6万人因旱需生活救助，其中156.6万人因旱饮水困难需救助；农作物受灾面积871.7千公顷，其中绝收33.9千公顷；饮水困难大牲畜46.8万头(只)；直接经济损失34.9亿元。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）